公元1353年，汤和隨朱元璋进攻大洪山，攻克滁州，被授为管军总管。之后，又隨朱元璋攻取和州。

这时，诸將大多是朱元璋的同辈，都不肯居於他人之下。

只有汤和，他比朱元璋大三岁，一心一意听从朱元璋的指挥。

公元1355年六月，汤和隨朱元璋平定太平，缴获三百匹战马。在攻击陈野先时，汤和被飞箭射中左大腿，他將箭拔出后继续投入战斗，最后与诸將擒拿住陈野先，攻占了溧水、句容。

此一战，足以让汤和扬名立万。

公元1356年三月，汤和隨军平定集庆，立下了功勋。平定集庆后不久，汤和又跟隨徐达攻取镇江，晋升为统军元帅，其后又率领军队出行巡察奔牛、品城，降服陈保二，攻取金坛、常州，然后汤和以枢密院同僉的身份驻守常州。

常州与张士诚统治的东吴相连，张士诚经常派间谍出来侦察。

汤和防守十分严密，使敌人探听不到任何消息。

张士诚屡次出兵侵犯，汤和全都將他们击退，並俘虏敌人数以千计。隨后，汤和进取无锡，大破吴军於锡山，赶走莫天祐，俘获其妻子儿女，晋升为中书左丞；又以水师出行巡察黄杨山，將张士诚所属的水军打败，俘获千户四十九人，被授以平章政事。

汤和率军援救长兴，与张士信战於城下，城中出兵，与汤和一起夹击，大败敌军，俘获士兵八千人；解围之后，汤和率军返回，討平江西诸山寨。永新守將周安反叛，汤和率军进攻，將其打败，连破其十七寨，然后围城三月，攻克永新，捉拿周安，並將他献给朱元璋，然后还守常州。

公元1365年十月，汤和隨大军討伐张士诚，攻克太湖水寨，攻下吴江州，围攻平江，在閶门和敌人战斗时，汤和被飞炮击伤左臂，应詔返回应天。他伤好之后，立即重返战场，攻克平江，因为军功，被朱元璋赏赐黄金和布帛。

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公元1365年，朱元璋称吴王，建百官司属，封汤和为左御史大夫兼太子諭德。

公元1367年，汤和被授以征南將军，与副將军吴禎率领常州、长兴、江阴诸路人马，前去征討方国珍。渡过曹娥江，攻下余姚、上虞，攻取庆元。

方国珍逃亡入海，汤和率军追击，將其打败，俘获敌军大帅二人，海船二十五艘，斩首无数，然后回军平定各属城。

汤和派使者招降方国珍，方国珍到军门投降，汤和获得士兵二万四千人，海船四百多艘，浙东地区全部平定。

汤和又与副將军廖永忠一起前去討伐陈友定，从明州出发，由海路顺风抵达福州的五虎门，驻军南台。

汤和首先派人前去劝降，陈友定不予答覆，於是將其包围，在城下將平章曲出打败，参政袁仁请求投降，汤和乘机率领军队进城，然后分兵出行巡察兴化、漳、泉及福寧诸州县。

公元1368年正月，汤和又攻占延平，擒获陈友定，將其押送京城。

公元1370年，明军北伐，汤和受命在明州造船，將粮食运往直沽，因受海上颶风袭击，將粮食运到镇江后返回。隨即，汤和被授以偏將军，跟隨大將军徐达西征，与右副將军冯胜一起从怀庆越过太行山，攻取泽、潞、晋、絳诸州郡。同年五月，汤和隨徐达攻占兴元。