云毅，长安人。其先云梦贞侯宏逸，以医术从高帝定天下，后为太医令，总医药。所著《汉医方》，世传之，活人甚眾，时人以为神。至孝武皇帝末，坐巫蛊事，为卫太子所累，国除，宗族流散。

毅少孤。孝宣皇帝微时，与毅善。会孝昭皇帝疾，群医莫能治。毅以医待詔入侍，剖腹出痈，其术时人未之闻也，京师大骇。然终未回天命，帝崩。

宣帝初即位，大將军霍光秉政，事皆先关白光。帝思微时故剑，毅因上书言：“陛下仁厚，不忘故旧。”由是天下归心，遂立许平君为皇后。帝以毅有大功，欲拜太医令，兼復其爵。然光等以封侯事大，持之，乃先拜太医令。后光妻显骄奢，欲害皇后，事为毅所觉，未发，中宫赖以安。后毅尚光女成君。逾二年，帝乃下詔復其爵，以参国政。

及光薨，其子山、云等人失势，心怀怨望，乃行刺丞相魏相，事败。帝大怒，欲尽诛之。毅时为光婿，亦为霍氏所怨，然毅以姻亲故，兼虑社稷，乃进言曰：“刑戮过甚，恐伤国本。”为霍氏旁支未与谋者请命。帝嘉其言，遂赦其死，仅削爵罢官，迁徙远郡。

及帝亲政，励精图治，毅献策甚多，时有非议，乃曰“上医医国，其次疾人，固医官也。”议遂平。时朝廷吏治废弛，贪墨横行，毅上书言：“治国之要，在於选贤任能，赏罚分明。宜立考功之法，以功绩为准，黜陟官吏。”帝纳其言，命毅草擬《考功法》，自此官吏升迁，皆以实绩为凭，朝野为之一新。毅由此名动京师。

元康元年，擢毅为大司农，自此展其经世之才。其为政明习文法，善计然之术：於內，更盐铁之法；立钱庄，铸新幣，以通货殖；兴水利於关中，治驰道於天下。於外，助呼韩邪以制郅支，致单于称臣，匈奴为藩；立西域都护府，声威远播葱岭。由是府库充实，天下大定。终宣帝之世，君臣相知：內则吏治清明，百姓康乐；外则匈奴款塞，西域宾服。世称“孝宣之治”，毅有力焉。

及丞相魏相薨，朝野皆以非毅莫属，帝遂拜毅为丞相，总领百官。

宣帝晚节，体日衰。尝与毅语及太子奭，忧形於色，曰：“乱我家者，太子也！”及崩，召毅於病榻之侧，执其手问曰：“弟以兄言，太子可堪大任否？”毅泣涕对曰：“太子仁孝，当为尧舜。”帝闻之长嘆，遂崩。

及宣帝崩，孝元皇帝即位。帝果性柔仁，好儒术，与毅政事多不合。毅以先帝託孤故，总揽朝政，冀能匡其失。其为政，內则立“军府”以收兵权，设“格物”以利民器；外则开边市以安北狄，拓海路以通南夷。然其行事急而少恩。儒臣萧望之等数上书，言其所行乃商君之术，非周公之道。毅患其梗政，乃奏罢黜之。由是权日盛，天下震动，时人或比之於霍光。朝野乃有“名为汉相，实为汉贼”之议。毅闻之，不为所动。

竟寧元年，匈奴復求亲。帝与儒臣议，纳其言，乃绕丞相府下詔许之。毅数諫，不从。

帝晚节，浸以太子驁为不材，数与丞相毅独语，欲废之。毅乃承帝旨，会公卿议於太庙，奏废太子驁为东海王，另立定陶王康。康素有贤声，帝甚爱之，乃拜毅为太子太傅。帝崩前，召毅与太子康於病榻，令康立誓，以毅为相父，军国大事皆决於毅。康泣而从命，帝遂崩。

及孝怀皇帝即位，遵先帝遗詔，下詔曰：“丞相，朕之相父也。”由是尊无以復加。帝以年少，復下詔曰：“天下事无大小，皆先问於相父而后行。”於是政事一决於相府，帝乃得垂拱而治。毅遂尽行其平生所学以革汉制。

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